Mọi tế bào người đều gồm 3 thành phần cơ bản:

❶ Màng tế bào (Plasma Membrane): Ranh giới chọn lọc, dày ~7-8 nm, cấu tạo từ lớp kép phospholipid với protein xuyên màng và protein ngoại vi. Kiểm soát mọi thứ ra/vào tế bào. Chứa receptor nhận tín hiệu, kênh ion, protein vận chuyển.

❷ Bào tương (Cytoplasm): Môi trường gel (cytosol) chiếm ~70% thể tích tế bào, chứa nước (~70-80%), ion, enzyme, phân tử hữu cơ. Là nơi diễn ra đường phân, tổng hợp protein, và nhiều con đường chuyển hóa. Bào tương chứa bộ xương tế bào (cytoskeleton) — mạng lưới protein cấu trúc giữ hình dạng, vận chuyển bào quan, phân chia tế bào.

❸ Nhân (Nucleus): Trung tâm điều khiển di truyền, chứa 46 nhiễm sắc thể (6.4 tỷ cặp base DNA). Được bao bọc bởi 2 lớp màng nhân với ~3,000-4,000 lỗ nhân (NPC) cho phép trao đổi chọn lọc: mRNA ra, protein điều hòa vào.

Mỗi bào quan có chức năng riêng — ti thể tạo năng lượng, ER tổng hợp protein/lipid, Golgi đóng gói và phân phối, lysosome tiêu hóa.

Cấu trúc quyết định chức năng — tế bào cơ có nhiều ti thể (cần ATP), tế bào tuyến có Golgi và ER phát triển (tiết protein), hồng cầu trưởng thành mất nhân (tối ưu chứa hemoglobin).

Các bào quan phối hợp như một nhà máy sống: Ribosome → ER hạt (tổng hợp protein) → Golgi (đóng gói) → Vesicle (vận chuyển) → Màng/Ngoại bào. Ti thể cấp năng lượng cho toàn bộ quá trình. Lysosome và autophagy dọn dẹp "rác".

Màng tế bào dày ~7-8 nm, cấu tạo từ lớp kép phospholipid — mỗi phospholipid có đầu ưa nước (phosphate) quay ra ngoài và 2 đuôi kỵ nước (acid béo) quay vào trong. Mô hình này được Singer & Nicolson đề xuất năm 1972.

Thành phần chính:

Phospholipid (~50% khối lượng lipid): Tạo rào cản chọn lọc. Các phân tử nhỏ không phân cực (O₂, CO₂, steroid) khuếch tán tự do qua lớp lipid. Các phân tử phân cực và ion KHÔNG thể đi qua → cần kênh/protein vận chuyển.

Cholesterol (~20% lipid màng): Xen kẽ giữa các phospholipid. Ở 37°C: giảm tính lỏng (giữ màng ổn định). Ở nhiệt độ thấp: ngăn đông cứng. Cholesterol = "bộ đệm" tính lỏng của màng.

Protein màng (~50% khối lượng):

— Protein xuyên màng (Integral/Transmembrane): Đi xuyên lớp kép lipid. Gồm: kênh ion (Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Cl⁻), receptor (GPCR, RTK), transporter (GLUT glucose transporter), aquaporin (kênh nước).

— Protein ngoại vi (Peripheral): Bám mặt trong hoặc ngoài màng. Gồm: enzyme (kinase), protein tín hiệu (G-protein), protein bộ xương (spectrin ở hồng cầu).

Glycocalyx: Lớp carbohydrate gắn trên protein (glycoprotein) và lipid (glycolipid) mặt ngoài. Chức năng: nhận diện tế bào (hệ nhóm máu ABO), bảo vệ, kết dính tế bào-tế bào, tham gia phản ứng miễn dịch.

Đi xuôi gradient nồng độ — từ nơi nồng độ cao → nơi nồng độ thấp. KHÔNG tốn ATP.

Đi ngược gradient nồng độ — cần năng lượng ATP.

Vận chuyển khối (Bulk Transport):

Endocytosis (nhập bào): Phagocytosis ("ăn tế bào" — đại thực bào nuốt vi khuẩn), Pinocytosis ("uống tế bào" — hấp thu dịch), Receptor-mediated endocytosis (LDL cholesterol vào tế bào qua receptor LDL → clathrin-coated pit).

Exocytosis (xuất bào): Vesicle hợp nhất với màng → giải phóng nội dung ra ngoài. VD: tiết insulin từ tế bào beta, giải phóng neurotransmitter tại synapse, tiết mucus từ tế bào goblet.

Nhân là bào quan lớn nhất (Ø 5-10 μm), chứa hầu hết DNA của tế bào (ngoại trừ mtDNA trong ti thể).

Màng nhân (Nuclear Envelope): 2 lớp màng (= 4 lớp phospholipid). Màng ngoài liên tục với ER hạt. Khoảng trống giữa 2 màng (~20-40 nm) = perinuclear space.

Lỗ nhân (Nuclear Pore Complex — NPC): ~3,000-4,000 lỗ/nhân. Mỗi NPC gồm ~30 loại nucleoporin. Phân tử <40 kDa đi qua tự do. Phân tử lớn (protein, ribosome) cần tín hiệu định vị nhân (NLS) + importin/exportin + năng lượng GTP (Ran-GTPase).

Nhân con (Nucleolus): 1-5 nhân con/nhân. Vùng không có màng, chứa rDNA → tổng hợp rRNA (28S, 18S, 5.8S) → lắp ráp tiểu phần ribosome (lớn 60S + nhỏ 40S). Nucleolus biến mất khi phân bào → tái hình thành ở kỳ cuối.

DNA người: ~3.2 tỷ cặp base (bp) trên 46 nhiễm sắc thể. Nếu duỗi thẳng: ~2 mét DNA/tế bào. Tất cả DNA trong cơ thể: ~2 × 10¹¹ km (đủ đi về Mặt Trời 600 lần).

Tổ chức DNA → Chromatin → Nhiễm sắc thể:

DNA quấn quanh 8 phân tử histone (protein cuộn DNA, giống ống chỉ cuộn sợi: H2A, H2B, H3, H4 × 2) → tạo nucleosome ("hạt cườm trên sợi dây") → cuộn thêm → sợi 30 nm → vòng loop → domain → nhiễm sắc thể đặc đậm (chỉ thấy khi phân bào). Hình dung: 2 mét DNA phải gói gọn vào nhân 5 μm = tương đương nhét 40 km dây vào quả bóng tennis.

Euchromatin vs Heterochromatin: Chromatin (= DNA + histone) tồn tại 2 trạng thái:

— Euchromatin (eu = thực/tốt): duỗi lỏng, gen đang "mở" và được phiên mã → gen hoạt động. Sáng màu trên kính hiển vi.

— Heterochromatin (hetero = khác): cuộn chặt, gen bị "khóa" bất hoạt. VD: thể Barr (1 trong 2 nhiễm sắc thể X ở nữ bị bất hoạt hoàn toàn → đảm bảo liều gen X bằng nam giới).

Gen: ~20,000-25,000 gen mã hóa protein ở người. Chỉ ~1.5% DNA là exon (đoạn mã hóa protein — phần "có nghĩa"). ~98.5% còn lại gồm: intron (đoạn xen giữa exon — bị cắt bỏ khi xử lý mRNA), vùng điều hòa (bật/tắt gen), DNA lặp lại, transposon ("gen nhảy" — di chuyển trong genome). "Junk DNA" không thực sự "rác" — dự án ENCODE (2012) cho thấy ~80% genome có chức năng sinh hóa, nhiều vùng điều hòa quan trọng.

Không phải gen nào cũng luôn bật. Tế bào điều khiển gen nào hoạt động, khi nào, mạnh bao nhiêu:

Epigenetic (trước phiên mã — thay đổi CÁCH ĐỌC DNA mà không thay đổi trình tự DNA): DNA methylation (gắn nhóm -CH₃ vào vị trí CpG → "khóa" gen, ngăn phiên mã), Histone modification (acetylation = gắn nhóm acetyl → nới lỏng chromatin → gen "mở" dễ đọc; methylation → bật hoặc tắt tùy vị trí gắn).

Transcription factors (yếu tố phiên mã — protein điều khiển gen): Activator (bật gen — VD: p53 bật gen sửa chữa DNA khi phát hiện hư hỏng) và Repressor (tắt gen). Enhancer (vùng DNA xa gen nhưng "gọi" RNA polymerase đến → tăng phiên mã) và Silencer (ngược lại, ức chế).

Sau phiên mã: miRNA (microRNA, ~22 nucleotide — RNA siêu nhỏ "câm" gen: gắn mRNA → chặn dịch mã hoặc phân giải mRNA). siRNA (small interfering RNA — cơ chế tương tự, dùng trong nghiên cứu/thuốc). mRNA stability — đuôi poly-A dài = mRNA tồn tại lâu hơn → tạo nhiều protein hơn.

Sau dịch mã (sửa đổi protein sau khi tổng hợp): Phosphorylation (gắn PO₄ → bật/tắt hoạt tính protein — "công tắc" nhanh nhất), Ubiquitination (gắn ubiquitin = "nhãn rác" → proteasome phân giải protein cũ/hỏng), Glycosylation (gắn đường → protein tiết/màng), Sumoylation (điều hòa vị trí protein trong nhân).

Ti thể cấp năng lượng ATP cho hầu hết mọi hoạt động: bơm ion, tổng hợp protein, vận chuyển vesicle, co cơ, phân chia tế bào.

Lysosome & autophagy — hệ thống "dọn dẹp và tái chế": bào quan hư hỏng, protein sai cuộn, vi khuẩn bị thực bào → tất cả được phân giải trong lysosome → nguyên liệu tái chế cho tổng hợp mới.

Ước tính ~1.2 × 10¹⁴ (120 nghìn tỷ) ti thể trong cơ thể người trưởng thành, chiếm ~10% trọng lượng cơ thể (~7 kg ở người 70 kg). Một "nhà máy điện" nặng 7 kg đang chạy bên trong bạn 24/7.

Cung cấp ~90% ATP cho cơ thể. 1 glucose → ~30-32 ATP (vs chỉ 2 ATP nếu chỉ đường phân). Cơ thể sản xuất và tiêu thụ ~40-70 kg ATP/ngày — gần bằng trọng lượng cơ thể — nhưng chỉ tồn trữ ~50g ATP tại bất kỳ thời điểm nào (tái tạo liên tục, mỗi phân tử ATP "quay vòng" ~500-700 lần/ngày).

Chuỗi chuyền điện tử (ETC): Complex I (NADH dehydrogenase) → CoQ → Complex III (cytochrome bc1) → Cytochrome c → Complex IV (cytochrome c oxidase) → O₂ nhận electron → H₂O. Proton bơm ra khoảng gian màng → gradient H⁺ → ATP synthase (Complex V) quay như turbine (~9,000 vòng/phút) → ADP + Pi → ATP.

Heteroplasmy (dị bội thể): Trong 1 tế bào có thể tồn tại CẢ mtDNA bình thường và mtDNA đột biến cùng lúc. Khi tỷ lệ mtDNA đột biến vượt ngưỡng (~60-90% tùy mô) → biểu hiện bệnh. Giải thích tại sao cùng đột biến mtDNA nhưng mức độ bệnh khác nhau giữa các thành viên gia đình.

Kỹ thuật IVF đặc biệt thay thế ti thể đột biến của mẹ bằng ti thể lành từ người hiến: DNA nhân = bố + mẹ, mtDNA = người hiến thứ 3.

Kỹ thuật: Spindle Transfer (ST), Pronuclear Transfer (PNT), Polar Body Transfer (PB1T/PB2T).

Phê duyệt: Anh (2015) và Úc.

Kết quả (2025): 8 em bé khỏe mạnh đã sinh ra tại Anh bằng kỹ thuật PNT — nghiên cứu công bố trên The New England Journal of Medicine cho thấy an toàn ban đầu tốt, ít hoặc không có dấu hiệu bệnh ti thể.

ATP (Adenosine Triphosphate) gồm: adenine + ribose + 3 nhóm phosphate. Liên kết giữa P₂-P₃ là liên kết cao năng (~7.3 kcal/mol). Khi thủy phân: ATP → ADP + Pi + Năng lượng.

Cơ thể người sản xuất và tiêu thụ ~40 kg ATP/ngày (nhưng chỉ chứa ~250g ATP tại bất kỳ thời điểm nào → ATP liên tục được tái tạo từ ADP + Pi).

ATP dùng cho: co cơ (40%), bơm Na⁺/K⁺ (25%), tổng hợp protein (15%), vận chuyển nội bào, tín hiệu tế bào, sao chép DNA, và hàng nghìn phản ứng enzyme khác.

❶ Đường phân (Glycolysis) — Tế bào chất

Glucose (6C) → 2 Pyruvate (3C). Thu được: 2 ATP + 2 NADH.

10 bước enzyme. Không cần O₂ (anaerobic). Diễn ra trong bào tương. Đây là con đường cổ xưa nhất — có ở mọi sinh vật sống.

Điều hòa: Phosphofructokinase-1 (PFK-1) là enzyme giới hạn tốc độ. ATP cao → ức chế PFK-1 (đủ năng lượng → dừng). AMP cao → kích hoạt PFK-1 (thiếu năng lượng → chạy nhanh).

❷ Chu trình Krebs (Citric Acid Cycle) — Ma trận ti thể

Pyruvate → Acetyl-CoA (bởi pyruvate dehydrogenase, tạo 1 NADH + 1 CO₂)

Acetyl-CoA (2C) + Oxaloacetate (4C) → Citrate (6C) → quay vòng 8 bước → tái tạo Oxaloacetate.

Mỗi vòng: 1 ATP (GTP) + 3 NADH + 1 FADH₂ + 2 CO₂. Chạy 2 vòng/glucose → tổng: 2 ATP + 6 NADH + 2 FADH₂.

Krebs không chỉ sản xuất ATP — còn cung cấp tiền chất cho tổng hợp amino acid, porphyrin (heme), nucleotide.

❸ Chuỗi chuyền electron (ETC) + Phosphorylation oxy hóa — Màng trong ti thể

Hình dung: NADH và FADH₂ giống "pin sạc đầy" — mang electron (e⁻) giàu năng lượng. Electron được truyền qua chuỗi 4 complex (= 4 "trạm trung chuyển") trên màng trong ti thể:

NADH → Complex I → Ubiquinone (= CoQ10, chất trung gian tan trong lipid) → Complex III → Cytochrome c → Complex IV → O₂ nhận e⁻ cuối cùng → H₂O. Đây là lý do ta CẦN THỞ — O₂ là "bãi đáp" cuối cùng cho electron.

FADH₂ → Complex II → Ubiquinone → tiếp tục như trên (nhưng bỏ qua Complex I → bơm ít H⁺ hơn → ít ATP hơn).

Khi electron đi qua Complex I, III, IV → năng lượng được dùng để bơm H⁺ ra khoảng gian màng → tạo gradient proton (chênh lệch nồng độ H⁺ trong vs ngoài = proton motive force — giống nước tích trong đập thủy điện).

ATP Synthase (Complex V): H⁺ chảy ngược qua ATP synthase theo gradient (như nước xả đập) → quay rotor (motor phân tử nhỏ nhất tự nhiên, ~100 vòng/giây) → năng lượng quay → ép ADP + Pi → ATP. Mỗi NADH → ~2.5 ATP. Mỗi FADH₂ → ~1.5 ATP.

Tổng: 10 NADH × 2.5 = 25 ATP + 2 FADH₂ × 1.5 = 3 ATP + 2 ATP (glycolysis) + 2 ATP (Krebs) = ~30-32 ATP/glucose

Lên men lactate (cơ người): Pyruvate + NADH → Lactate + NAD⁺. Chỉ 2 ATP/glucose. Xảy ra khi vận động mạnh, cung cấp O₂ không đủ. Lactate tích lũy → mỏi cơ, đau cơ. Lactate được gan tái chế thành glucose (chu trình Cori).

Lên men ethanol (nấm men): Pyruvate → Acetaldehyde → Ethanol + CO₂. Ứng dụng: sản xuất bia, rượu, bánh mì.

Acid béo: β-oxidation trong ti thể → cắt 2C mỗi lần → Acetyl-CoA → Krebs. 1 palmitate (C16) → 106 ATP (hiệu suất cao hơn glucose gấp 3 lần/gram).

Amino acid: Khi thiếu glucose/lipid, amino acid bị khử amine → carbon backbone → vào Krebs. Thường chỉ xảy ra khi nhịn ăn kéo dài hoặc trong bệnh nặng.

Glycogen dự trữ: Glycogen trong cơ (dùng tại chỗ) và gan (duy trì glucose máu). Glycogen gan: ~100g, đủ cho ~12-18 giờ nhịn ăn. Glycogen cơ: ~400g, cung cấp năng lượng cho co cơ.

Chu kỳ tế bào là quá trình tế bào lớn lên, sao chép DNA, và phân chia thành 2 tế bào con. Ở tế bào người: ~24 giờ (biến thiên 8-30 giờ tùy loại).

G0 (Quiescent): Tế bào thoát chu kỳ, không phân chia — neuron, tế bào cơ tim, hồng cầu. Có thể quay lại G1 nếu nhận tín hiệu (VD: tế bào gan tái sinh sau tổn thương).

G1/S checkpoint (Restriction Point — "điểm không quay lại"): Quyết định: phân chia hay dừng? Giống trạm kiểm soát trước khi xe lên cao tốc — qua rồi thì không dừng được. p53 ("người gác cổng genome" — đột biến trong ~50% ung thư) kiểm tra DNA damage → nếu hỏng → bật p21 (protein "phanh") → ức chế CDK (Cyclin-Dependent Kinase = kinase phụ thuộc cyclin, là "động cơ" đẩy chu kỳ tiến) → dừng chu kỳ → sửa chữa. Nếu không sửa được → apoptosis. Rb (Retinoblastoma protein — phát hiện đầu tiên trong ung thư mắt trẻ em): khi chưa bị phosphoryl hóa → Rb "ôm chặt" E2F (yếu tố phiên mã cần cho pha S) → chặn S phase. Khi growth factor đến → Cyclin D + CDK4/6 phosphoryl hóa Rb → Rb "thả" E2F → E2F bật gen sao chép DNA → tế bào vào pha S.

G2/M checkpoint: Kiểm tra: DNA đã sao chép hoàn chỉnh? Có tổn thương DNA? ATM/ATR kinase phát hiện lỗi → Chk1/Chk2 → ức chế Cdc25 → CDK1 không được kích hoạt → dừng trước M.

Spindle Assembly Checkpoint (SAC): Kiểm tra: tất cả NST đã gắn đúng thoi phân bào? Nếu chưa → chặn Anaphase-Promoting Complex (APC/C) → không cho tách chromatid. Ngăn aneuploid (lệch bội).

Kết quả nguyên phân: 1 tế bào (2n=46) → 2 tế bào con (2n=46) — giống nhau về di truyền. Phục vụ: tăng trưởng, thay thế tế bào chết, sửa chữa mô.

Xảy ra ở tế bào sinh dục (tinh hoàn, buồng trứng). Tạo giao tử (tinh trùng, trứng).

Giảm phân I: NST tương đồng bắt cặp (synapsis) → trao đổi chéo (crossing over) → tạo tổ hợp gen mới → 2 tế bào con (n=23) — mỗi tế bào có 1 NST từ mỗi cặp tương đồng.

Giảm phân II: Giống nguyên phân — chromatid chị em tách → 4 tế bào con (n=23).

Kết quả: 1 tế bào (2n=46) → 4 giao tử (n=23) — mỗi giao tử KHÁC NHAU về di truyền nhờ crossing over + phân ly độc lập.

Khác biệt chính vs nguyên phân: Giảm bộ NST đi một nửa, tạo sự đa dạng di truyền, chỉ xảy ra ở tế bào sinh dục.

Tế bào không sống cô lập — chúng liên tục nhận và gửi tín hiệu. Tín hiệu ngoại bào (hormone = chất truyền tin qua máu, cytokine = chất truyền tin miễn dịch, growth factor = yếu tố tăng trưởng, neurotransmitter = chất truyền tin thần kinh) gắn vào receptor ("ổ khóa" trên màng hoặc bên trong tế bào — mỗi receptor chỉ nhận đúng 1 loại tín hiệu) → kích hoạt chuỗi truyền tín hiệu nội bào (signal transduction = chuỗi phản ứng domino bên trong tế bào) → tạo đáp ứng: thay đổi biểu hiện gen, phân bào, chuyển hóa, di chuyển, hoặc tự hủy (apoptosis).

4 loại truyền tín hiệu:

— Nội tiết (Endocrine): Hormone qua máu → tác động tế bào xa. VD: Insulin từ tuyến tụy → tế bào cơ/mỡ.

— Cận tiết (Paracrine): Tín hiệu tác động tế bào lân cận. VD: Growth factor trong sửa chữa vết thương.

— Tự tiết (Autocrine): Tế bào tiết tín hiệu tự tác động chính nó. VD: IL-2 trong tế bào T.

— Synap (Synaptic): Neurotransmitter qua khe synapse. VD: Acetylcholine, Dopamine, Serotonin.

Receptor và con đường chính:

Apoptosis (tiếng Hy Lạp: "rụng lá") là cách tế bào "tự hủy" CÓ KIỂM SOÁT — giống tháo dỡ công trình có kế hoạch (ngược với necrosis = sập đổ hỗn loạn gây viêm xung quanh). Mục đích: loại bỏ tế bào hư hỏng, nhiễm virus, hoặc dư thừa mà KHÔNG gây viêm.

Con đường nội tại (Intrinsic — từ bên trong tế bào): Khi DNA hư hỏng nặng hoặc stress → protein Bax/Bak (lính canh ti thể) tạo lỗ trên màng ngoài ti thể → Cytochrome c (protein bình thường trong chuỗi chuyền electron) thoát ra bào tương = "tín hiệu khẩn cấp" → gắn Apaf-1 → tạo Apoptosome (= "máy chém" phân tử) → kích hoạt Caspase-9 (caspase = enzyme "cắt" protein, nhóm initiator = "kích hoạt") → Caspase-3/7 (executioner = "thi hành") → cắt protein cấu trúc, phân mảnh DNA, phá lamina nhân → tế bào chết gọn gàng.

Con đường ngoại tại (Extrinsic — tín hiệu từ bên ngoài): Tế bào miễn dịch gửi tín hiệu chết (FasL hoặc TNF) → gắn "death receptor" (Fas, TNFR — receptor chết trên màng tế bào đích) → tuyển dụng FADD (protein cầu nối) → tạo DISC (Death-Inducing Signaling Complex = phức hợp kích hoạt chết) → Caspase-8 → Caspase-3/7 → cùng kết quả.

Đặc trưng hình thái: Tế bào co lại, nhân đông đặc (pyknosis), DNA phân mảnh (~180 bp ladder), tạo thể apoptotic → đại thực bào dọn dẹp nhờ "eat me" signal (phosphatidylserine lộ ra mặt ngoài).

Mỗi ngày cơ thể người loại bỏ ~50-70 tỷ tế bào qua apoptosis — chủ yếu ở ruột, da, tủy xương.

Autophagy là cơ chế tế bào "ăn" chính bào quan hư hỏng, protein sai cuộn để tái chế nguyên liệu. Nobel Y học 2016 — Yoshinori Ohsumi.

Quá trình: Bào quan hư → bọc bởi phagophore → autophagosome (túi 2 lớp màng) → hợp nhất với lysosome → autolysosome → enzyme phân giải → amino acid, lipid, nucleotide được tái sử dụng.

Điều hòa: mTOR (ức chế autophagy khi có dinh dưỡng) ↔ AMPK (kích hoạt autophagy khi thiếu năng lượng). Chi tiết cơ chế phân tử: xem phần Ứng dụng thực tế.

Tế bào gốc (Stem Cell) có 2 đặc tính đặc biệt:

❶ Tự làm mới (Self-renewal): Phân chia tạo bản sao của chính nó — duy trì quần thể tế bào gốc suốt đời.

❷ Biệt hóa (Differentiation): Có khả năng biến đổi thành các loại tế bào chuyên biệt khác nhau khi nhận tín hiệu phù hợp.

Phân chia bất đối xứng (asymmetric division): 1 tế bào gốc → 1 tế bào gốc (giữ lại) + 1 tế bào tiền thân (đi biệt hóa). Cơ chế này đảm bảo vừa duy trì kho tế bào gốc, vừa sản xuất tế bào mới.

Tất cả tế bào trong cơ thể chứa cùng một bộ DNA (trừ hồng cầu mất nhân). Sự đa dạng tế bào đến từ biểu hiện gen khác nhau:

Gene bật/tắt khác nhau: Tế bào cơ bật gen myosin, actin (co cơ) và tắt gen hemoglobin. Hồng cầu bật gen hemoglobin và tắt gen myosin. Cùng DNA nhưng "đọc" phần khác nhau.

Tín hiệu vi môi trường (niche): Growth factor, cell-cell contact (Notch signaling), chất nền ngoại bào (ECM), gradient morphogen (Sonic Hedgehog, Wnt, BMP) → quyết định "số phận" tế bào.

Epigenetic programming: DNA methylation, histone modification → khóa/mở vùng gen → tạo "bản đồ biểu hiện gen" khác nhau cho mỗi loại tế bào → biệt hóa không thể đảo ngược (trong điều kiện bình thường).

Phát triển phôi: Từ 1 hợp tử totipotent → morula → blastocyst → 3 lá phôi → hình thành 200+ loại tế bào và tất cả cơ quan.

Duy trì và sửa chữa mô (người trưởng thành):

— Tủy xương: HSC tạo ~200 tỷ hồng cầu + 10 tỷ bạch cầu MỖI NGÀY để thay thế tế bào già.

— Da: Tế bào gốc biểu bì liên tục tạo keratinocyte mới. Da được thay mới hoàn toàn mỗi 2-3 tuần.

— Ruột: Tế bào gốc ở đáy khe (crypt) tạo biểu mô ruột mới mỗi 3-5 ngày — tốc độ thay thế nhanh nhất cơ thể.

— Cơ: Satellite cells (nghỉ ngơi ở quanh sợi cơ) → kích hoạt khi cơ bị tổn thương → sửa chữa + phì đại cơ.

Ứng dụng: Y học tái tạo (tạo mô/cơ quan từ tế bào bệnh nhân → không bị thải ghép), mô hình bệnh in vitro (organoids), sàng lọc thuốc, liệu pháp gene.

Thách thức: Nguy cơ tạo u (c-Myc là oncogene), hiệu suất thấp (~0.01-1%), epigenetic memory (nhớ "kiểu cũ"), chi phí cao. Đang nghiên cứu: thay c-Myc bằng hóa chất an toàn hơn, direct reprogramming (không qua iPSC).

mTOR (mammalian Target of Rapamycin): Cảm biến dinh dưỡng. Khi ăn no → mTOR HOẠT ĐỘNG → ức chế ULK1 complex → tắt autophagy, thúc đẩy tăng trưởng và tổng hợp protein.

AMPK (AMP-activated Protein Kinase): Cảm biến năng lượng. Khi ATP thấp (nhịn ăn, tập luyện cường độ cao) → AMPK TĂNG → ức chế mTOR + kích hoạt ULK1 trực tiếp → khởi động autophagy.

Tóm lại: mTOR = "nút tắt" autophagy (bật khi ăn no). AMPK = "nút bật" autophagy (bật khi đói/tập). Hai cơ chế đối lập tạo "công tắc" chế độ tăng trưởng ↔ sửa chữa.

Ti thể liên tục được tạo mới (biogenesis) và loại bỏ khi hư (mitophagy). PGC-1α được kích hoạt bởi: tập luyện (AMPK), cold exposure (thermogenesis), nhịn ăn (NAD⁺/SIRT1), giấc ngủ sâu (GH/Melatonin).

Hàng ngày, DNA trong mỗi tế bào bị tổn thương 10,000-100,000 lần. Phần lớn việc sửa chữa xảy ra trong giấc ngủ sâu (slow-wave sleep).

PARP-1: Enzyme phát hiện đứt gãy DNA. Hoạt động mạnh hơn khi neuron nghỉ (ngủ sâu). Chromosome dynamics tăng gấp 2 lần trong giấc ngủ.

Growth Hormone: 70-80% GH tiết trong giấc ngủ sâu → kích hoạt protein sửa chữa, tái tạo mô.

Melatonin: Chất chống oxy hóa mạnh. Tiết cao nhất 2-4 giờ sáng. Bảo vệ DNA khỏi ROS.

NRF2: Yếu tố phiên mã kích hoạt hơn 200 gen bảo vệ (glutathione, SOD, catalase, enzyme giải độc). Bình thường bị giữ bởi Keap1. Khi có stress/polyphenol → Keap1 thả NRF2 → vào nhân → bật gen ARE.

Telomere = trình tự lặp TTAGGG ở đầu NST, bảo vệ DNA. Mỗi lần phân bào: ngắn đi 50-200 bp. Giới hạn Hayflick: ~50-70 lần phân bào → senescence hoặc apoptosis.

Telomerase = enzyme bổ sung telomere. Hoạt động ở: tế bào gốc, tế bào miễn dịch (kích hoạt), tế bào ung thư (~85-90%). Hầu như tắt ở tế bào soma trưởng thành.

Central Dogma (Francis Crick, 1958) mô tả luồng thông tin di truyền cơ bản:

Ngoại lệ: Reverse transcriptase (RNA → DNA) ở retrovirus như HIV — virus viết ngược thông tin vào DNA vật chủ, đó là lý do HIV cực kỳ khó loại bỏ hoàn toàn.

Hiểu Central Dogma quan trọng vì PROTEIN chính là "công nhân" thực hiện MỌI THỨ:

Mỗi khi tế bào phân chia (da mới mọc, vết thương lành, máu mới tạo), tế bào con cần một bộ DNA đầy đủ giống hệt tế bào mẹ. Nếu sao chép sai → đột biến → có thể gây ung thư hoặc bệnh di truyền. Vì vậy, quá trình này phải CỰC KỲ CHÍNH XÁC: chỉ sai 1 trong 1 tỷ ký tự.

Nguyên tắc bán bảo toàn: 2 sợi DNA tách ra, mỗi sợi cũ làm khuôn cho 1 sợi mới → 1 DNA → 2 DNA (mỗi cái giữ 1 sợi gốc + 1 sợi mới).

Sợi dẫn đầu (Leading): tổng hợp liên tục cùng hướng fork — nhanh, đơn giản. Sợi chậm (Lagging): tổng hợp gián đoạn thành từng đoạn Okazaki (~100-200 nt) ngược hướng → cần nhiều mồi + ligase nối lại.

Tốc độ ở người: ~50 nucleotide/giây × 30,000-50,000 điểm khởi đầu cùng lúc → hoàn tất 3.2 tỷ ký tự trong ~8 giờ (pha S). Độ chính xác: sai 1/10⁹ base sau proofreading + mismatch repair.

DNA giống bản gốc quý giá — luôn nằm trong nhân tế bào (như "kho lưu trữ"). Nhưng "nhà máy sản xuất protein" (ribosome) nằm NGOÀI nhân, trong bào tương. Giải pháp: tạo bản sao tạm thời (mRNA) từ đoạn gen cần dùng → mRNA đi ra ngoài nhân → ribosome đọc mRNA → tạo protein.

Ưu điểm: chỉ "photocopy" gen cần thiết tại thời điểm đó (không cần copy toàn bộ 20,000 gen). Tế bào cơ photocopy gen actin/myosin, tế bào tuyến tụy photocopy gen insulin — cùng DNA nhưng sản phẩm khác nhau.

① Khởi đầu (Initiation): Enzyme RNA Polymerase II nhận diện vùng promoter (TATA box, vị trí -25 đến -30) trước gen → các yếu tố phiên mã (TFIID/TBP, TFIIA, B, E, F, H) tập hợp → tạo PIC (pre-initiation complex) → TFIIH phosphorylate đuôi CTD của RNA Pol II → máy bắt đầu chạy.

② Kéo dài (Elongation): RNA Pol II trượt trên sợi khuôn (template strand, hướng 3'→5'), đọc từng nucleotide → lắp nucleotide RNA bổ sung (A→U, T→A, G→C, C→G) → tạo mRNA 5'→3'. Tốc độ ~20-40 nucleotide/giây.

③ Kết thúc (Termination): Gặp tín hiệu poly-A (AAUAAA) → pre-mRNA bị cắt → Poly-A polymerase thêm đuôi poly-A (100-250 adenine).

Xử lý mRNA (RNA Processing) — 3 bước bảo vệ + tối ưu:

5' cap (mũ bảo vệ): 7-methylguanosine gắn vào đầu 5' → ngăn enzyme phân hủy + giúp ribosome nhận diện "đây là mRNA cần đọc".

3' poly-A tail (đuôi bảo vệ): 100-250 adenine → tăng tuổi thọ mRNA + hỗ trợ export qua lỗ nhân (NPC). mRNA "đội mũ, mặc áo giáp" mới được rời nhân.

Splicing (cắt-ghép): Gen người chứa exon (phần mã hóa) xen kẽ intron (phần không mã hóa). Spliceosome (phức hệ snRNPs) cắt bỏ intron, nối exon lại.

Trước đây, RNA bị xem là "bản sao phụ" của DNA. Ngày nay, chúng ta biết RNA đóng vai trò TRUNG TÂM trong gần như mọi quy trình tế bào:

Dịch mã là bước biến thông tin (mã số) thành SẢN PHẨM VẬT LÝ (protein). Nếu phiên mã giống "photocopy bản vẽ", thì dịch mã giống "nhà máy đọc bản vẽ và lắp ráp sản phẩm". Sai ở bước này → protein hỏng → bệnh.

Mã di truyền (Genetic Code): Mỗi 3 nucleotide trên mRNA = 1 codon → 1 amino acid. 4³ = 64 tổ hợp codon, mã hóa 20 amino acid (nhiều codon cùng mã 1 amino acid = "degenerate code" — hệ thống dự phòng). 1 codon khởi đầu: AUG (Methionine). 3 codon dừng: UAA, UAG, UGA.

① Khởi đầu: Tiểu đơn vị 40S + các yếu tố khởi đầu (eIF) → gắn đầu 5' mRNA → trượt tìm codon AUG đầu tiên (Kozak sequence) → Met-tRNA vào vị trí P → tiểu đơn vị 60S gia nhập → ribosome 80S hoàn chỉnh, sẵn sàng "đọc".

② Kéo dài: aminoacyl-tRNA (mang amino acid) vào vị trí A (cần EF-Tu + GTP để kiểm tra codon-anticodon khớp) → liên kết peptide hình thành (xúc tác bởi rRNA = ribozyme) → ribosome trượt sang 1 codon (translocation, cần EF-G + GTP) → tRNA cũ rời vị trí E. Lặp lại ~15-20 amino acid/giây.

③ Kết thúc: Gặp codon dừng (UAA/UAG/UGA) → release factor (eRF1) vào vị trí A → cắt chuỗi polypeptide → ribosome tách → protein được giải phóng.

Polysome: Nhiều ribosome (5-40 cái) cùng đọc 1 mRNA đồng thời → tạo nhiều bản sao protein song song → tăng hiệu suất gấp chục lần.

Sau dịch mã, chuỗi polypeptide phải gấp cuộn thành hình dạng 3D chính xác mới có chức năng. Hình dạng quyết định chức năng — giống chiếc chìa khóa phải đúng hình mới mở được ổ khóa.

4 cấp độ cấu trúc protein:

Bậc 1 (Primary): Trình tự amino acid — chuỗi thẳng. Quyết định bởi mRNA → quyết định bởi gen.

Bậc 2 (Secondary): α-helix (xoắn ốc) và β-sheet (tấm gấp nếp) — do liên kết hydro giữa nhóm CO và NH trên khung peptide.

Bậc 3 (Tertiary): Gấp cuộn 3D hoàn chỉnh — do tương tác giữa chuỗi bên R (liên kết disulfide, kỵ nước, ion, Van der Waals). ĐÂY là hình dạng quyết định chức năng.

Bậc 4 (Quaternary): Nhiều chuỗi polypeptide lắp ráp thành phức hệ. VD: Hemoglobin = 4 chuỗi (2α + 2β), mỗi chuỗi mang 1 nhóm heme chứa sắt gắn O₂.

Hệ thống kiểm soát chất lượng — "KCS nhà máy":

Mọi tế bào trong cơ thể bạn đều chứa BỘ DNA GIỐNG HỆT NHAU (~20,000 gen). Nhưng tế bào gan sản xuất albumin, tế bào tuyến tụy sản xuất insulin, tế bào thần kinh sản xuất neurotransmitter. Bí mật nằm ở Epigenetics — hệ thống "công tắc" bật/tắt gen MÀ KHÔNG THAY ĐỔI trình tự DNA.

3 cơ chế epigenetic chính:

Tia UV, gốc tự do (ROS từ hô hấp tế bào), hóa chất, sai sót sao chép, bức xạ → gây tổn thương DNA liên tục. Nếu không sửa → đột biến tích lũy → ung thư, lão hóa, bệnh thoái hóa thần kinh. Cơ thể có ÍT NHẤT 5 hệ thống sửa chữa chuyên biệt:

Hiểu sinh học phân tử → phát triển công nghệ thay đổi y học:

Trước năm 2000, RNA được xem đơn giản: DNA → mRNA → Protein. mRNA chỉ là "bản sao trung gian". Quan điểm này đã sai hoàn toàn.

Sự thật: ~98% RNA trong tế bào là NON-CODING RNA (ncRNA) — không mã hóa protein nhưng ĐIỀU KHIỂN gần như mọi hoạt động tế bào. ~90% genome người được phiên mã thành RNA, nhưng chỉ ~1.5% mã hóa protein. Phần còn lại từng bị gọi "rác" (junk DNA) — nay biết rằng đó là hệ thống điều khiển tinh vi bậc nhất.

Bảng dưới đây cho thấy RNA không chỉ có 3 loại quen thuộc (mRNA, tRNA, rRNA) mà gồm hàng chục loại với chức năng đa dạng:

Cách hoạt động — 7 bước:

① Gen miRNA được phiên mã → pri-miRNA (dài, có hairpin loop = cấu trúc hình "kẹp tóc")

② Drosha (enzyme trong nhân) cắt → pre-miRNA (~70 nt, hình kẹp tóc)

③ Exportin-5 đưa ra bào tương qua lỗ nhân NPC

④ Dicer (enzyme) cắt → miRNA duplex (~22 nt, 2 sợi)

⑤ 1 sợi (guide strand) gắn vào RISC (RNA-Induced Silencing Complex — phức hợp "câm" gen) chứa protein Argonaute (AGO2)

⑥ miRNA-RISC tìm mRNA đích bằng complementary base pairing (ghép cặp base bổ sung ~7-8 nt vùng seed)

⑦ Kết quả: mRNA bị CHẶN dịch mã (ribosome không đọc được) HOẶC mRNA bị PHÂN HỦY (deadenylation → decapping → exonuclease)

Hậu quả khi miRNA lệch:

lncRNA (long non-coding RNA) >200 nucleotide, KHÔNG mã hóa protein nhưng hoạt động ở NHIỀU tầng. Hơn 8,000 loại ở người — đa phần chưa hiểu hết chức năng:

circRNA (circular RNA) là RNA hình vòng — đầu nối đuôi (back-splicing) → KHÔNG bị exonuclease phân giải → tồn tại rất lâu trong tế bào (nửa đời >48h, vs mRNA ~10h).

3 chức năng chính:

① Sponge miRNA: 1 circRNA có thể chứa 60-70 vị trí gắn miRNA. VD: CDR1as/ciRS-7 chứa >70 vị trí gắn miR-7 → "hút" hết miR-7 → mRNA đích của miR-7 thoát ức chế → tăng biểu hiện protein.

② Mã hóa peptide: Một số circRNA được dịch mã thành peptide nhỏ qua IRES (Internal Ribosome Entry Site) hoặc nhờ m⁶A modification — phát hiện bất ngờ vì trước đây nghĩ ncRNA không thể mã hóa.

③ Biomarker: Vì ổn định trong máu/nước bọt → circRNA có thể dùng chẩn đoán ung thư không xâm lấn (liquid biopsy).

Giống DNA có methylation (epigenetics), RNA cũng có >100 loại biến đổi hóa học sau phiên mã. Quan trọng nhất: m⁶A (N⁶-methyladenosine) — chiếm ~80% tổng biến đổi trên mRNA ở động vật có vú.

Hình dung: Nếu mRNA là "bản photocopy", thì m⁶A là "ghi chú tay" trên bản photocopy: khoanh đỏ = ưu tiên đọc, gạch bỏ = bỏ đi, đánh dấu sao = đọc nhanh. Cùng 1 bản photocopy, ghi chú khác → kết quả khác.

Hệ thống Writers / Erasers / Readers:

Ý tưởng: thiết kế siRNA nhân tạo → đưa vào cơ thể → tắt CHÍNH XÁC gen gây bệnh ở mức mRNA, trước khi protein bệnh được tạo ra. Thách thức lớn nhất đã được giải quyết: GalNAc conjugation — gắn siRNA vào đường GalNAc → receptor ASGPR trên tế bào gan hút vào → siRNA đến đúng đích.

Mỗi tế bào chứa ~20,000 gen nhưng chỉ bật ~5,000-10,000 gen tại bất kỳ thời điểm nào. "Bật/tắt" gen nào → tế bào trở thành loại nào:

Chuỗi dưới đây mô tả hành trình thông tin từ DNA → kết quả cuối cùng mà bạn thấy được (sức khỏe, bệnh tật, ngoại hình):

Quan trọng: chuỗi Omics có phản hồi ngược (feedback) — các tầng dưới ảnh hưởng ngược lên tầng trên:

Metabolome → Epigenome: Acetyl-CoA (từ chuyển hóa glucose/acid béo) là nguyên liệu cho histone acetylation → thay đổi biểu hiện gen. Thiếu acetyl-CoA (nhịn đói) → ít acetylation → gen thay đổi.

Proteome → Transcriptome: Transcription factor = protein điều khiển gen nào được phiên mã. VD: p53 (protein) → bật gen apoptosis (thay đổi transcriptome).

Metabolome → Epitranscriptome: SAM (S-adenosylmethionine, từ chuyển hóa methionine) là nguyên liệu cho m⁶A methylation trên RNA. Thiếu methionine → ít m⁶A → thay đổi số phận mRNA.

Microbiome → Metabolome: Vi khuẩn ruột tạo SCFA, vitamin K, B12 → ảnh hưởng metabolome vật chủ → ảnh hưởng cả epigenome (butyrate = HDAC inhibitor → thay đổi biểu hiện gen).

Hệ tiêu hóa gồm 2 nhóm cơ quan:

❶ Ống tiêu hóa (GI tract): Miệng → Hầu → Thực quản → Dạ dày → Ruột non (Tá tràng → Hỗng tràng → Hồi tràng) → Ruột già (Manh tràng → Đại tràng → Trực tràng) → Hậu môn.

❷ Cơ quan phụ trợ (Accessory organs): Tuyến nước bọt (3 cặp), Gan (1.2-1.5 kg — cơ quan lớn nhất), Túi mật, Tuyến tụy.

Toàn bộ ống tiêu hóa (từ thực quản đến hậu môn) đều có cùng 4 lớp mô xếp từ trong ra ngoài — giống 4 lớp áo bọc quanh ống:

Khoang miệng (Oral Cavity)

Tiêu hóa cơ học: Răng nhai nghiền thức ăn thành mảnh nhỏ (bolus). 32 răng vĩnh viễn: răng cửa (cắt), răng nanh (xé), răng tiền hàm + hàm (nghiền). Lưỡi đảo trộn + đẩy thức ăn.

Tiêu hóa hóa học:

— Amylase nước bọt (ptyalin): Phân giải tinh bột → maltose. pH tối ưu 6.8. Bất hoạt trong dạ dày (pH 1.5-3.5).

— Lipase lưỡi: Bắt đầu phân giải lipid. Quan trọng ở trẻ sơ sinh (tiêu hóa chất béo sữa).

— Lysozyme: Enzyme kháng khuẩn — phá vỡ vách peptidoglycan vi khuẩn.

Nước bọt: 3 cặp tuyến: tuyến mang tai (parotid — serous, giàu amylase), tuyến dưới hàm (submandibular — hỗn hợp), tuyến dưới lưỡi (sublingual — mucous). Tiết ~1-1.5 lít/ngày. Chứa: nước (99.5%), enzyme, mucin (bôi trơn), IgA (miễn dịch), bicarbonate (đệm pH).

Nuốt (Deglutition) — 3 giai đoạn

Giai đoạn miệng (tự ý): Lưỡi đẩy bolus về phía hầu.

Giai đoạn hầu (phản xạ): Nắp thanh quản (epiglottis) đóng lại bảo vệ đường thở. Cơ hầu co → đẩy bolus vào thực quản. ~1 giây.

Giai đoạn thực quản: Nhu động (peristalsis) — sóng co cơ đẩy bolus xuống dạ dày. Dài ~25 cm, ~8-10 giây. Cơ thắt thực quản dưới (LES) mở cho bolus qua → đóng lại ngăn trào ngược.

Túi cơ hình chữ J, dung tích ~50 mL (rỗng) → 1-1.5 lít (sau ăn), tối đa ~4 lít. pH 1.5-3.5 — acid mạnh nhất cơ thể.

4 vùng giải phẫu:

Cardia: Nơi thực quản nối dạ dày. Fundus: Đỉnh vòm, chứa khí. Thân (Body): Phần lớn nhất, chứa tuyến dạ dày. Môn vị (Pylorus): Cơ thắt môn vị kiểm soát chyme vào tá tràng — mỗi lần xả ~1-3 mL.

Tế bào tiết của dạ dày:

3 pha tiết dịch dạ dày:

Pha não (Cephalic): ~20% dịch. Nhìn, ngửi, nghĩ đến thức ăn → dây thần kinh phế vị (Vagus/CN X) → kích thích tiết acid + enzyme. Đây là lý do "thấy đồ ăn ngon là chảy nước miếng".

Pha dạ dày (Gastric): ~70% dịch. Thức ăn vào → kéo giãn thành dạ dày → phản xạ local + gastrin → tiết mạnh nhất.

Pha ruột (Intestinal): ~10% dịch. Chyme vào tá tràng → secretin + CCK → ức chế tiết acid (feedback âm), kích thích tụy/mật.

Dài 3-5 mét (người sống — co cơ trương lực), 6-7 mét (sau chết — cơ giãn). Diện tích hấp thu ~32 m² nhờ 3 cấp cấu trúc tăng bề mặt:

❶ Nếp nhăn vòng (Circular folds / Plicae circulares): Gấp nếp niêm mạc + dưới niêm mạc → tăng bề mặt ×3.

❷ Nhung mao (Villi): 0.5-1.5 mm nhô ra lòng ruột, ~20-40 nhung mao/mm². Mỗi nhung mao chứa: mao mạch máu (hấp thu glucose, amino acid), mạch bạch huyết (hấp thu chất béo/chylomicron). → tăng bề mặt ×10.

❸ Vi nhung mao (Microvilli / Brush border): ~1 μm, ~3,000 vi nhung mao/tế bào biểu mô. Chứa enzyme brush border (maltase, sucrase, lactase, aminopeptidase). → tăng bề mặt ×20.

3 đoạn ruột non:

Enzyme tiêu hóa trong ruột non:

Dài ~1.5 mét, đường kính 6-7 cm (lớn hơn ruột non). Không có nhung mao — không phải nơi hấp thu dinh dưỡng chính.

Cấu trúc:

Manh tràng (Cecum): Túi cùng, nơi hồi tràng đổ vào. Ruột thừa (Appendix) gắn ở đây — chứa mô lymphoid, có vai trò như "kho dự trữ" vi khuẩn có lợi.

Đại tràng (Colon): Đại tràng lên (ascending) → Đại tràng ngang (transverse) → Đại tràng xuống (descending) → Đại tràng xích ma (sigmoid).

Trực tràng (Rectum) + Hậu môn (Anus): Lưu trữ phân → phản xạ đại tiện.

Chức năng chính:

❶ Hấp thu nước + điện giải: ~1.5 lít nước/ngày được tái hấp thu ở đại tràng. Na⁺, Cl⁻, K⁺ được hấp thu. Chyme lỏng → phân rắn.

❷ Sản xuất Vitamin: Vi khuẩn ruột tổng hợp Vitamin K (đông máu) và Vitamin B (B₁₂, biotin, folate).

❸ Lên men chất xơ: Vi khuẩn lên men chất xơ → SCFA (Short-Chain Fatty Acids): butyrate, propionate, acetate. Butyrate = nguồn năng lượng chính (~70%) cho tế bào biểu mô đại tràng (colonocyte).

❹ Hình thành và thải phân: Phân gồm: nước (75%), vi khuẩn chết (25-50% chất khô), chất xơ không tiêu, tế bào niêm mạc bong, bilirubin (tạo màu nâu), muối vô cơ.

🟤 Gan (Liver) — "Nhà máy hóa học" của cơ thể

Cơ quan lớn nhất (~1.2-1.5 kg), nhận 25% cung lượng tim. Máu từ ruột đi qua tĩnh mạch cửa (portal vein) → gan TRƯỚC khi vào tuần hoàn chung (first-pass metabolism).

Tái sinh gan: Gan là cơ quan duy nhất có khả năng tái sinh gần hoàn toàn. Cắt bỏ 70% gan → tái sinh lại kích thước ban đầu trong 8-15 ngày (ở người). Hepatocyte (bình thường G0) quay lại chu kỳ tế bào khi cần.

🟡 Túi mật (Gallbladder)

Túi nhỏ dưới gan, dung tích ~30-50 mL. Dự trữ + cô đặc mật (×5-20 lần) giữa các bữa ăn. Khi ăn: CCK (cholecystokinin) → túi mật co bóp → mật xả vào tá tràng qua ống mật chủ (common bile duct). Có thể sống mà không có túi mật — mật từ gan chảy liên tục trực tiếp vào tá tràng.

🟠 Tuyến tụy (Pancreas)

15-25 cm, nặng ~80-100g. Vừa ngoại tiết (99% khối lượng) vừa nội tiết (1% — đảo Langerhans).

Chức năng ngoại tiết: Tiết 1.5-2 lít dịch tụy/ngày vào tá tràng. Chứa:

— HCO₃⁻ (bicarbonate): trung hòa chyme acid (pH 2 → pH 7-8) → tạo môi trường tối ưu cho enzyme tụy.

— Enzyme tụy: Trypsinogen → Trypsin (bởi enterokinase của ruột non), Chymotrypsinogen → Chymotrypsin, Pro-elastase → Elastase, Pro-carboxypeptidase → Carboxypeptidase, Amylase tụy (hoạt động ngay — không cần kích hoạt), Lipase tụy + Colipase, Nuclease.

Tự bảo vệ khỏi tự tiêu: Enzyme protein được tiết dạng bất hoạt (zymogen). Trypsin inhibitor trong dịch tụy. Nếu hệ thống này thất bại → viêm tụy cấp (pancreatitis).

Chức năng nội tiết (Đảo Langerhans):

— Tế bào β (~65%): Insulin → giảm glucose máu (glucose vào tế bào, tổng hợp glycogen/lipid).

— Tế bào α (~20%): Glucagon → tăng glucose máu (glycogenolysis, gluconeogenesis ở gan).

— Tế bào δ (~10%): Somatostatin → ức chế insulin + glucagon.

— Tế bào PP (~5%): Pancreatic polypeptide → ức chế tiết dịch tụy.

ENS sử dụng hơn 30 loại neurotransmitter — giống não: serotonin (5-HT), dopamine, acetylcholine, NO, VIP, substance P. ~95% serotonin cơ thể được sản xuất trong ruột (tế bào enterochromaffin), không phải não.

Dây Vagus (CN X) = đường giao tiếp chính giữa não và ruột: 80% sợi hướng tâm (ruột → não), 20% ly tâm (não → ruột). Ruột "báo cáo" cho não nhiều hơn não "ra lệnh" cho ruột.

2 ngành chiếm ưu thế (~90%):

Tỷ lệ Firmicutes/Bacteroidetes (F/B ratio):

F/B ratio được nghiên cứu như biomarker sức khỏe ruột. Người béo phì thường có F/B ratio cao hơn (nhiều Firmicutes, ít Bacteroidetes) → khai thác năng lượng từ thức ăn hiệu quả hơn → tích mỡ. Tuy nhiên, nghiên cứu 2024-2025 cho thấy F/B ratio đơn giản hóa quá mức — sự đa dạng (diversity) và chức năng (functional capacity) quan trọng hơn tỷ lệ ngành.

Vi khuẩn phân bố không đều theo vị trí:

Dạ dày: Rất ít (~10¹-10³ CFU/mL) — HCl diệt hầu hết. H. pylori sống sót nhờ enzyme urease (chuyển urê → NH₃ trung hòa acid).

Ruột non: Tăng dần (~10³-10⁸ CFU/mL). Chủ yếu Lactobacillus, Streptococcus.

Ruột già: Cực kỳ đông đúc (~10¹¹-10¹² CFU/mL) — chiếm ~70% tổng vi sinh vật cơ thể. Chủ yếu kỵ khí bắt buộc (Bacteroides, Clostridium, Bifidobacterium).

Short-Chain Fatty Acids (SCFA) = sản phẩm lên men chất xơ bởi vi khuẩn ruột. Gồm 3 loại chính:

~70-80% hệ miễn dịch nằm ở ruột — GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) gồm: mảng Peyer, hạch bạch huyết mạc treo, tế bào miễn dịch rải rác trong lamina propria.

Microbiome "huấn luyện" hệ miễn dịch:

❶ Phân biệt bạn/thù: Từ sơ sinh, vi khuẩn cộng sinh tiếp xúc tế bào miễn dịch → "dạy" hệ miễn dịch phân biệt vi sinh vật vô hại (commensal) vs gây bệnh (pathogen). Thiếu tiếp xúc (vô trùng quá mức, kháng sinh sớm) → hệ miễn dịch "nhầm" → dị ứng, tự miễn (hygiene hypothesis).

❷ Kích thích miễn dịch bẩm sinh: Peptidoglycan, LPS của vi khuẩn kích thích TLR (Toll-like receptor) → duy trì trạng thái "cảnh giác" liên tục nhưng không viêm.

❸ Treg & Dung nạp miễn dịch: Butyrate kích hoạt biệt hóa tế bào T điều hòa (Treg) → ức chế phản ứng miễn dịch quá mức. Mất Treg → viêm ruột tự miễn (IBD).

❹ Colonization resistance: Vi khuẩn cộng sinh chiếm vị trí + cạnh tranh dinh dưỡng → ngăn vi khuẩn gây bệnh (C. difficile, Salmonella) xâm nhập. Kháng sinh diệt vi khuẩn cộng sinh → tạo "khoảng trống" → C. difficile bùng phát.

Hàng rào ruột (Intestinal Barrier):

4 lớp bảo vệ: ❶ Vi sinh vật (cạnh tranh pathogen) → ❷ Lớp mucus (mucin gel — 2 lớp ở đại tràng) → ❸ Biểu mô (tight junction — claudin, occludin, ZO-1) → ❹ Miễn dịch (IgA tiết, đại thực bào, tế bào lympho).

Microbiome & Sức khỏe tâm thần (Psychobiotics):

Trầm cảm: Bệnh nhân trầm cảm có microbiome khác biệt — giảm Lactobacillus, Bifidobacterium, F. prausnitzii; tăng Proteobacteria. Cấy vi khuẩn từ người trầm cảm vào chuột → chuột biểu hiện hành vi trầm cảm (nghiên cứu Nature Microbiology 2019).

Lo âu: Vi khuẩn sản xuất GABA (Lactobacillus rhamnosus) giảm cortisol + hành vi lo âu ở chuột — nhưng cần dây Vagus nguyên vẹn (cắt Vagus → mất hiệu quả).

Tự kỷ (ASD): Trẻ ASD thường có rối loạn tiêu hóa + microbiome mất cân bằng. Nghiên cứu 2024-2025 cho thấy microbiota transfer therapy cải thiện triệu chứng GI và hành vi.

Thoái hóa thần kinh: Alzheimer — beta-amyloid có thể lan từ ruột qua Vagus. Parkinson — α-synuclein phát hiện ở ENS TRƯỚC khi xuất hiện ở não (Braak staging hypothesis).

Bám dính là bước ĐẦU TIÊN và BẮT BUỘC của quá trình gây bệnh. Không bám được = bị cuốn trôi bởi nhu động ruột, dòng nước tiểu, hoặc dịch nhầy.

Sau khi bám, một số vi khuẩn cần xâm nhập VÀO BÊN TRONG tế bào vật chủ (intracellular pathogens) để trốn kháng thể, complement, và kháng sinh.

Vi khuẩn Gram âm có tới 9 loại hệ thống tiết (T1SS-T9SS). Quan trọng nhất cho độc lực là T3SS và T4SS — "kim tiêm phân tử" bơm trực tiếp protein effector vào tế bào chất vật chủ.

Sắt cần thiết cho hầu hết enzyme sinh học (cytochrome, catalase, ribonucleotide reductase). Nhưng cơ thể CỐ TÌNH giấu sắt (nutritional immunity): sắt tự do trong máu chỉ ~10⁻²⁴ M, gắn chặt vào transferrin (máu), lactoferrin (dịch nhầy), ferritin (nội bào). Vi khuẩn phải "ăn cắp" sắt bằng hệ thống tinh vi:

Biofilm là cộng đồng vi khuẩn gắn trên bề mặt, bao bọc trong matrix ngoại bào (EPS — Extracellular Polymeric Substances) do chúng tự sản xuất.

Thành phần EPS matrix:

Polysaccharide (alginate ở P. aeruginosa, PIA/PNAG ở S. aureus/epidermidis), eDNA (DNA ngoại bào — giúp kết dính), protein (Bap, fibronectin-binding proteins), nước (~97% thể tích biofilm).

5 giai đoạn hình thành:

Tại sao biofilm kháng kháng sinh?

❶ Rào cản vật lý: EPS matrix ngăn kháng sinh khuếch tán vào sâu. Tobramycin khuếch tán qua P. aeruginosa biofilm chậm hơn 100 lần.

❷ Gradient dinh dưỡng/O₂: Tế bào sâu thiếu O₂ + dinh dưỡng → chuyển hóa chậm → kháng sinh cần vi khuẩn đang sinh trưởng để hoạt động → mất hiệu quả.

❸ Persister cells: ~1% tế bào chuyển sang trạng thái "ngủ đông" (dormant) — không phân chia → kháng sinh không thể giết → sau khi ngưng thuốc → thức dậy + tái phát.

❹ Gene transfer: Vi khuẩn trong biofilm ở gần nhau → chuyển plasmid kháng thuốc (conjugation) tăng gấp 700 lần so với planktonic.

Vi khuẩn "nói chuyện" với nhau bằng phân tử tín hiệu hóa học gọi là autoinducer (AI). Khi mật độ vi khuẩn đủ cao → nồng độ AI vượt ngưỡng → kích hoạt đồng loạt gene độc lực, tiết toxin, hình thành biofilm. Chiến thuật "chờ đông đủ mới tấn công" — tránh kích hoạt miễn dịch khi số lượng còn ít.

Flagella = động cơ phân tử quay 100-1,500 vòng/giây, đẩy vi khuẩn di chuyển 25-30 μm/s (tương đương ~15 lần chiều dài cơ thể/giây — nhanh hơn cả cheetah theo tỷ lệ).

Flagella còn là PAMP: Flagellin (protein cấu thành flagella) bị nhận diện bởi TLR5 + NLRC4 inflammasome → kích hoạt miễn dịch bẩm sinh. Một số vi khuẩn tiến hóa flagellin "tàng hình" (altered glycosylation) để trốn TLR5.

Vi khuẩn gây bệnh có hàng loạt chiến lược né tránh và phá hoại hệ miễn dịch:

Ung thư tiêu hóa chiếm ~26% tổng ung thư toàn cầu. Vi sinh vật đóng vai trò QUAN TRỌNG trong nhiều loại — không chỉ H. pylori:

Prokaryote (pro = trước, karyon = nhân) = tế bào KHÔNG CÓ NHÂN thực sự. DNA nằm tự do trong tế bào chất (vùng nucleoid), không có màng nhân bao bọc. Bao gồm: vi khuẩn (Bacteria) và vi khuẩn cổ (Archaea).

Eukaryote (eu = thực, karyon = nhân) = tế bào CÓ NHÂN và bào quan có màng bọc. Bao gồm: động vật, thực vật, nấm, nguyên sinh vật. Tế bào NGƯỜI = eukaryote.

Gram dương có tên từ phương pháp nhuộm Gram (Hans Christian Gram, 1884): nhuộm crystal violet → iodine cố định → rửa cồn → vi khuẩn GIỮ ĐƯỢC màu tím (vì thành peptidoglycan dày giữ thuốc nhuộm). Cấu trúc từ trong ra ngoài:

❶ Màng tế bào chất (Cytoplasmic membrane): Lớp kép phospholipid (giống tế bào người) + protein vận chuyển + chuỗi hô hấp (vì không có ti thể, vi khuẩn dùng màng tế bào để tạo ATP). Chức năng: rào cản thẩm thấu, tạo ATP, tiết protein.

❷ Thành peptidoglycan DÀY (20-80 nm, 20-50 lớp): Polymer NAG-NAM (N-acetylglucosamine + N-acetylmuramic acid) nối ngang bởi cầu peptide. Giống "lưới sắt" bao quanh tế bào → giữ hình dạng, chống áp suất thẩm thấu (nội áp vi khuẩn ~20-25 atm, gấp 5 lần lốp xe ô tô — nếu không có peptidoglycan, vi khuẩn vỡ tung).

❸ Acid teichoic + Lipoteichoic acid: Polymer xuyên suốt thành peptidoglycan. Acid teichoic gắn vào peptidoglycan, lipoteichoic acid neo vào màng tế bào. Chức năng: điều hòa ion (Mg²⁺, Ca²⁺), bám dính bề mặt, kháng nguyên bề mặt (kích hoạt miễn dịch bẩm sinh qua TLR2).

Nhuộm Gram: MẤT MÀU crystal violet khi rửa cồn (vì peptidoglycan mỏng, không giữ được thuốc nhuộm) → bắt màu hồng của safranin (thuốc nhuộm đối). Cấu trúc 3 lớp:

❶ Màng trong (Inner membrane): Giống Gram (+) — lớp kép phospholipid + protein + chuỗi hô hấp.

❷ Periplasm + Peptidoglycan MỎNG (7-8 nm, 1-3 lớp): Periplasm = khoang giữa 2 lớp màng, chứa enzyme phân giải (β-lactamase phá kháng sinh!), protein gắn chất dinh dưỡng. Peptidoglycan mỏng nhưng vẫn cần thiết (lysozyme + penicillin vẫn tác dụng, chỉ yếu hơn).

❸ Màng ngoài (Outer Membrane — OM): ĐỘC QUYỀN Gram (−). Lớp kép KHÔNG đối xứng: lá trong = phospholipid, lá ngoài = LPS (Lipopolysaccharide = nội độc tố — endotoxin). LPS gồm: Lipid A (phần độc — kích hoạt TLR4 → bão cytokine → sốc nhiễm khuẩn) + Core oligosaccharide + O-antigen (chuỗi đường dài, đa dạng giữa các chủng — dùng để phân type vi khuẩn, VD: E. coli O157:H7).

Porin: Kênh protein trên màng ngoài cho phép phân tử nhỏ (<700 Da) đi qua. Kháng sinh cần đi qua porin để vào tế bào → vi khuẩn đột biến porin = kháng thuốc (VD: mất OprD → P. aeruginosa kháng carbapenem).

SCN (Suprachiasmatic Nucleus = Nhân trên chéo thị) nằm trong vùng dưới đồi (hypothalamus), ngay phía trên giao thoa thị giác. Chỉ chứa ~20,000 neuron (rất nhỏ so với 86 tỷ neuron não) nhưng có quyền lực TUYỆT ĐỐI trong việc đồng bộ nhịp ngày-đêm toàn cơ thể.

Cách SCN nhận tín hiệu ánh sáng:

Mắt có tế bào hạch chứa melanopsin (ipRGC — intrinsically photosensitive Retinal Ganglion Cells) — KHÔNG phải que/nón (nhìn hình ảnh) mà là tế bào chuyên ĐO CƯỜNG ĐỘ ÁNH SÁNG, đặc biệt nhạy với ánh sáng xanh (~480 nm). ipRGC gửi tín hiệu qua đường retinohypothalamic tract → SCN → SCN "biết" đang sáng hay tối → điều chỉnh cả cơ thể.

SCN điều khiển gì?

Jeffrey Hall, Michael Rosbash, Michael Young nhận Nobel Y học 2017 vì phát hiện cơ chế phân tử điều khiển nhịp sinh học. Mỗi tế bào (không chỉ SCN) đều chứa "đồng hồ" phân tử dựa trên vòng phản hồi ~24h:

Vòng chính (Core loop):

BAN NGÀY: Protein CLOCK + BMAL1 kết hợp thành cặp → gắn vào vùng E-box trên DNA → BẬT phiên mã gene PER (Period) và CRY (Cryptochrome) → tạo mRNA → dịch mã thành protein PER và CRY.

BAN ĐÊM: PER + CRY tích lũy đủ → kết hợp → QUAY LẠI nhân → ỨC CHẾ chính CLOCK-BMAL1 (đội tạo ra chúng) → phiên mã dừng → PER/CRY dần bị phân giải → CLOCK-BMAL1 tự do trở lại → BẬT gene lại → chu kỳ mới.

Toàn bộ vòng: ~24h. Đây là vòng phản hồi âm (negative feedback loop) — sản phẩm ức chế chính bộ máy tạo ra nó.

Vòng phụ (Stabilizing loop): REV-ERBα (ức chế BMAL1) và RORα (kích hoạt BMAL1) cạnh tranh → tinh chỉnh biên độ + pha. Thuốc nhắm REV-ERBα đang được nghiên cứu cho béo phì, viêm, ung thư.

Nghiên cứu 2025 (Frontiers in Microbiology, Frontiers in Endocrinology) cho thấy mối quan hệ HAI CHIỀU:

Chiều 1: Nhịp sinh học → Microbiome

Thành phần vi khuẩn ruột thay đổi theo nhịp ngày-đêm: ban ngày (ăn uống) → Firmicutes tăng, vi khuẩn chuyển hóa dinh dưỡng hoạt động. Ban đêm (nhịn) → Bacteroidetes tăng, vi khuẩn tái tạo mucus hoạt động. Ăn đêm → "xóa" nhịp vi khuẩn → mất dao động Firmicutes/Bacteroidetes → viêm mạn tính mức thấp.

Chiều 2: Microbiome → Nhịp sinh học

Vi khuẩn ruột sản xuất SCFA (butyrate, propionate) theo nhịp → SCFA tác động lên gene đồng hồ trong tế bào biểu mô ruột + gan + não. Vi khuẩn sản xuất tryptophan → serotonin → melatonin gián tiếp → ảnh hưởng nhịp ngủ-thức. Dysbiosis → mất nhịp sản xuất SCFA → đồng hồ ngoại vi lệch → rối loạn chuyển hóa.